1.問：無菌藥品需共線生產時，可行性評估應考慮哪些方麵？
答：新修訂藥品GMP第四十六條（一）至（六）對生產區廠房、生產設施和設備作了明確的規定。建議從以下方麵進行評估：
1、共線係指藥品生產中，有多個產品使用共用的廠房、設施、設備等情況。
2、四十六條明確規定：（二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青黴素類）或生物製品（如卡介苗或其他用活性微生物製備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生(sheng)產(chan)設(she)施(shi)和(he)設(she)備(bei)。青(qing)黴(mei)素(su)類(lei)藥(yao)品(pin)產(chan)塵(chen)量(liang)大(da)的(de)操(cao)作(zuo)區(qu)域(yu)應(ying)當(dang)保(bao)持(chi)相(xiang)對(dui)負(fu)壓(ya)，排(pai)至(zhi)室(shi)外(wai)的(de)廢(fei)氣(qi)應(ying)當(dang)經(jing)淨(jing)化(hua)處(chu)理(li)並(bing)符(fu)合(he)要(yao)求(qiu)，排(pai)風(feng)口(kou)應(ying)當(dang)遠(yuan)離(li)其(qi)他(ta)空(kong)氣(qi)淨(jing)化(hua)係(xi)統(tong)的(de)進(jin)風(feng)口(kou)；（三）生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣淨化係統）和設備，並與其他藥品生產區嚴格分開；（四）生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣淨化係統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施並經過必要的驗證，上述藥品製劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備；（五）用於上述第（二）、（三）、（四）項的空氣淨化係統，其排風應當經淨化處理。
3、共線生產的風險評估，應根據實際產品的具體問題，做具體分析；
4、對於（二）、（三）、（四）以外產品，可參照以下幾個方麵進行評估：
1）擬共線生產品種的特性，如：
☆ 產品類別（如：化學藥品、中藥製劑、生物製品、藥用輔料）
☆ 毒性（如：LD50、是否具有細胞毒性、治療窗窄）
☆活性
☆致敏性
☆溶解度
☆是否為活性微生物
☆性狀（如：顏色、氣味）
☆其他
2）共線生產品種的工藝
☆最終滅菌或非最終滅菌
☆采用生物過程進行生產（生物安全性風險）
☆生產過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）
☆其他
3）共線生產品種的預定用途
☆給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內注射等）
☆臨床適應症
☆用藥禁忌、配伍禁忌或聯合用藥
☆用藥對象（如老年人、孕婦、兒童）
☆用藥劑量
☆慢性病用藥或長期用藥（藥品在體內是否蓄積並產生毒性）
☆其他
5、經可行性評估確定可以共線生產的，企業應列出共線生產涉及的廠房、設施、設備和品種的清單，並明確所采取防止交叉汙染的措施，如采用階段性生產方式、設備的清潔及其驗證、生產計劃的合理安排、部分風險高的工序采用專用設備或容器具等。
2.問：最終滅菌的高汙染風險產品灌裝的潔淨度級別如何確定？除了符合附錄1“無菌藥品”“最終滅菌產品生產操作示例”中“C級背景下的局部A級”要求這一種做法外，“C級背景下的A級送風”這種做法是否可以接受？如果可以接受，那“C級背景下的A級送風”是否需要做懸浮粒子的連續監測？
答：附錄1“無菌藥品”中的生產操作示例隻是為企業選擇合理的生產操作環境提供參考，實際企業可按附錄1“無菌藥品”第七條的規定，“根據產品特性、工gong藝yi和he設she備bei等deng因yin素su，確que定ding無wu菌jun藥yao品pin生sheng產chan用yong潔jie淨jing區qu的de級ji別bie。每mei一yi步bu生sheng產chan操cao作zuo的de環huan境jing都dou應ying當dang達da到dao適shi當dang的de動dong態tai潔jie淨jing度du標biao準zhun，盡jin可ke能neng降jiang低di產chan品pin或huo處chu理li的de物wu料liao被bei微wei粒li或huo微wei生sheng物wu汙wu染ran的de風feng險xian。”
因此，企業可以根據第七條的原則對相同的生產操作選擇不同潔淨度級別的環境。
生產高汙染風險的最終滅菌產品的，如果企業對灌裝區采用C級背景下的A級送風，也可以被接受。對A級送風區域不需要做懸浮粒子的連續監測。
3.問：附錄1“無菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產品的無菌生產操作示例”注（2）中的A級送風環境應如何理解？對該區域如何進行環境監測？
答：1、參照PI032-2-2010，“A級送風”有如下確認要求：
☆確認僅是靜態要求，靜態是指送風打開，灌裝機運行，且無操作人員幹預的狀態；
☆應檢測非活性塵粒，並符合A級要求。探頭應位於過濾空氣的供應點上方；
☆應進行煙霧試驗，不要求有單向流，但應證明對瓶子的有效保護，並證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護的空間；
☆應有氣流速度的限度標準並說明理由。請注意，由於軋蓋的風險與產品暴露的灌裝受汙染的有所不同，規範並不強求“A級送風”的風速與A級區相同。
2、“A級送風”區域的環境監測要求
☆企業應通過風險評估，規定非活性塵粒和微生物汙染的監測要求（企業自定，無法定要求）。
☆不需要對該區域的懸浮粒子進行連續監測。
4.問：如何確保非最終滅菌產品密封係統的完整性？如何進行容器-密封件完整性驗證？
答：非最終滅菌產品軋蓋前應視為處於未完全密封狀態，小瓶壓塞後應盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無菌操作區/間jian，應ying采cai取qu適shi當dang措cuo施shi防fang止zhi產chan品pin受shou到dao汙wu染ran。以yi西xi林lin瓶ping灌guan裝zhuang的de產chan品pin為wei例li，產chan品pin的de密mi封feng性xing是shi由you西xi林lin瓶ping和he膠jiao塞sai的de匹pi配pei度du來lai決jue定ding的de。為wei了le確que保bao產chan品pin容rong器qi-密封件的完整性，企業應：
1）選擇合適的西林瓶、膠jiao塞sai及ji鋁lv蓋gai組zu成cheng產chan品pin的de密mi封feng係xi統tong。應ying該gai認ren識shi到dao，鋁lv蓋gai隻zhi是shi起qi到dao固gu定ding膠jiao塞sai的de作zuo用yong，真zhen正zheng產chan品pin的de密mi封feng性xing是shi由you西xi林lin瓶ping和he膠jiao塞sai決jue定ding。在zai產chan品pin的de密mi封feng係xi統tong確que定ding以yi後hou，應ying進jin行xing定ding位wei器qi-密封件的完整性驗證（參見藥品生產驗證指南- 2003第三篇第四章附錄一或USP通則推薦的其它適當方法）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規格或供應商變更時，應進行風險評估，應重新進行容器-密封係統的驗證。
2）企qi業ye對dui購gou入ru的de西xi林lin瓶ping和he膠jiao塞sai應ying按an質zhi量liang標biao準zhun嚴yan格ge控kong製zhi，尤you其qi要yao對dui西xi林lin瓶ping和he膠jiao塞sai的de尺chi寸cun和he公gong差cha進jin行xing檢jian測ce，以yi保bao證zheng西xi林lin瓶ping和he膠jiao塞sai在zai尺chi寸cun和he公gong差cha上shang具ju有you良liang好hao的de匹pi配pei度du，能neng確que保bao產chan品pin的de密mi封feng性xing。
企業還有必要在日常生產中，對產品進行抽檢，檢查鋁蓋是否存在鬆動現象，避免出現影響密封完整性的不利因素。
5.問：無菌灌裝小瓶離開無菌操作區至軋蓋前，處理小瓶的環境條件有哪些要求？
答：本(ben)題(ti)不(bu)僅(jin)適(shi)用(yong)於(yu)凍(dong)幹(gan)瓶(ping)，而(er)且(qie)適(shi)用(yong)於(yu)所(suo)有(you)無(wu)菌(jun)灌(guan)裝(zhuang)瓶(ping)。須(xu)特(te)別(bie)注(zhu)意(yi)，為(wei)了(le)避(bi)免(mian)產(chan)品(pin)在(zai)這(zhe)個(ge)階(jie)段(duan)被(bei)汙(wu)染(ran)，不(bu)隻(zhi)是(shi)一(yi)個(ge)，而(er)是(shi)有(you)好(hao)幾(ji)個(ge)因(yin)素(su)都(dou)很(hen)重(zhong)要(yao)，如(ru)瓶(ping)塞(sai)的(de)組(zu)合(he)設(she)計(ji)、限定操作人員的進入、對操作人員良好的培訓、手shou動dong幹gan預yu及ji跟gen蹤zong措cuo施shi的de完wan整zheng程cheng序xu，以yi及ji適shi當dang的de環huan境jing條tiao件jian。歐ou盟meng要yao求qiu設she置zhi經jing過guo徹che底di驗yan證zheng的de瓶ping塞sai錯cuo位wei或huo缺que塞sai探tan測ce係xi統tong，我wo國guo規gui範fan附fu錄lu對dui此ci無wu法fa規gui要yao求qiu。
在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無菌灌裝小瓶的密封係統尚沒最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經滅菌的蓋以無菌操作形式完成（俗稱B+A），也可在無菌區之外以潔淨的方式完成（俗稱C+A及D+A）。對於凍幹產品而言，從灌裝機到凍幹機之間的產品轉移，應當在B級背景的A級保護下（例如，層流車）完成，並在A級送風下，轉移至軋蓋機。對於液體產品和粉末而言，從無菌加工區域轉移到軋蓋機應有A級送風。所有產品的軋蓋，都應當在A級送風下完成。
當軋蓋在無菌區內進行時，瓶蓋的滅菌是強製性的，這是由無菌生產的通則要求所決定的。
如果軋蓋作為“潔淨工藝”，即C+A及D+A來實施，液體產品和粉劑的連接無菌加工區域和軋蓋機的傳輸帶、全壓塞凍幹瓶從凍幹機至軋蓋機的運輸，以及軋蓋機本身，都需要A級送風。
歐盟規定軋蓋機所處潔淨室的最低要求是D級。企業應說明選擇適當潔淨間的理由。我國目前也同意采用這一標準。
6.問：注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產廠房設計或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設計？
答：應遵循質量風險管理的原則，具體問題具體分析，可從以下幾方麵加以考慮：
☆產品的均一性（如何劃分批次或亞批）
☆產品的可追溯性（產品是否可追溯到具體的每一台生產設備）
☆異常情況處理（如設備發生故障）
☆生產工藝驗證（包括培養基模擬灌裝試驗）的設計
☆無菌操作時各條生產線之間的相互幹擾（如人員的幹擾，需以無菌操作房間的氣流流型試驗作為證據之一）
相關鏈接：西林瓶
